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研究人员将限制渴望饮酒的基因归入其中

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在同类型最大的研究中,西南医学中心的研究人员和欧洲的同事们确定了抑制喝酒欲望的基因变异。

“这项发现是基于迄今为止最大的全基因组关联荟萃分析和复制研究,以及对超过105,000名轻微和重度社交饮酒者的遗传学(DNA)的遗传学进行比较,”David Mangelsdorf博士说。 UT Southwestern的药理学和该研究的相应作者。

“该研究确定了β-Klotho 基因与社会酒精消费调控相关的变异。他说:“在这项研究中,大约40%的人看到这种不太频繁的饮酒习惯与饮酒渴望减少有关。

Mangelsdorf博士与另一位通讯作者Steven Kliewer博士共同在美国国家科学院院报( PNAS )上发表了一篇研究论文。分子生物学和药理学教授Kliewer博士说:“过度饮酒是全世界的主要公共卫生问题,每年造成300多万人死亡。”分子生物学和药理学教授,南希B.和杰克L.哈蒙杰出的主席基础癌症研究。 “大部分的酒精消费研究都集中在成瘾上。然而,酒精相关疾病的总体负担反映了酒精消耗的总量,而不仅仅是成瘾。“

欧洲研究小组知道,UT西南研究小组曾对β-Klotho 和肝激素成纤维细胞生长因子21(FGF21)结合β-Klotho-FGF21受体复合物。

Mangelsdorf博士说:“他们要求我们在老鼠身上进行实验,以更好地了解β-Klotho 在饮酒行为中的作用。 “β-Klotho 基因指导产生β-Klotho蛋白质,该蛋白质形成大脑中受体复合物的一部分。”研究可能导致开发调节酒精消耗的药物 - 甚至可能导致那些有饮酒问题。但是,酗酒者并不是目前研究的一部分。

从重度到中度的社会饮酒转变可能会对公共健康产生重大影响,如降低心血管疾病风险。美国心脏协会(American Heart Association)的数据显示,饮酒量的增加尤其与两种心脏病危险因素有关:高血压和肥胖。

这项关于影响饮酒行为的脑功能的基因影响研究表明,药物遗传学的前景是美国国立卫生研究院(NIH)描述的基因如何影响药物反应的精密医学领域。 Mangelsdorf博士还说,像许多复杂的特征一样,对影响饮酒行为的大脑功能的遗传影响被认为是非常小的,以至于有必要研究大量的人来检测这些遗传变异。生物化学和霍华德休斯医学研究所的调查员。 Mangelsdorf博士拥有阿尔弗雷德·G·吉尔曼(Alfred G. Gilman)药理学特聘教授和雷蒙德·艾伦·威利(Raymond Ellen Willie)杰出分子神经药理学教授,并以Harold B. Crasilneck博士为荣誉。

这项研究比较了欧洲血统的轻,重型社会饮酒者参与全球近四十个其他大型人口研究的遗传学。除了提供样本进行遗传分析之外,参与者还回答了他们每周饮酒习惯的问卷。

重度饮酒被定义为男性每周饮酒超过21次,女性每周饮酒超过14次。对于男性来说,轻度饮酒被认为是每周14次或更少,而女性则每周少于7次或少于7次。一杯“饮料”相当于一杯小酒或一杯啤酒,或者一杯啤酒。

β-Klotho 基因编码蛋白质β-Klotho,其在中枢神经系统(脑和脊髓)中与经典受体FGF21(一种激素)形成受体复合物 在肝脏产生。

“目前研究中的基因似乎通过反馈电路工作,该反馈电路从处理酒精的肝脏到大脑,其中β-Klotho和典型的FGF21受体形成细胞机器或受体复合体,其结合肝脏激素FGF21信号反应酒精,“Mangelsdorf博士说。

在这项研究中确定的不常见的基因变异与对酒精的渴求减少有关。所以,有这种变体的人倾向于比没有它的人喝得少,他说。在这项研究中,参与者中减少酒精饮料的频率是42%。

为了更好地了解基因是如何工作的,Kliewer-Mangelsdorf实验室给小鼠提供了遗传上无法产生β-Klotho水和酒精之间选择的小鼠。他说,遗传改变的小鼠即使给予FGF21激素也是首选酒精,这表明FGF21抑制酒精偏好的能力取决于β-Klotho的存在。

这是第五项研究, Mangelsdorf和Kliewer报道,激素FGF21直接影响小鼠的中枢神经系统。

2015年12月发表的一项研究发现,FGF21通过大脑的奖励途径起作用,以减少对糖的渴望,并且FGF21需要β-Klotho在该信号传导途径中起作用。他表示,目前的研究表明FGF21需要抑制酒精消耗的信号通路中的β-Klotho。

2014年,他们报告说FGF21作用于大脑造成体重减轻。他们还在2013年发表了两篇关于FGF21调节新陈代谢能力,昼夜节律(生物钟)行为和女性生殖能力的研究。

“这是一种具有显着药理作用的激素,”Mangelsdorf博士说。 “目前的研究表明,FGF21-β-Klotho通路调节人类的酒精消耗,似乎指向了我们可能能够影响以减少酒精摄入量的机制。”

Mangelsdorf博士是六个相应的参与合作的作者有120多名美国和欧洲的研究人员。研究的主要作者之一,Parkyong Song博士是Kliewer-Mangelsdorf实验室的博士后研究员。

其他相关作者在伦敦国王学院;德国埃尔兰根的弗里德里希 - 亚历山大大学埃朗根 - 纽伦堡;弗雷明汉心脏研究,弗雷明汉,马萨诸塞州。美国马里兰州贝塞斯达的国立心肺血液研究所。和伦敦帝国学院。

Mangelsdorf博士担任Metacrine的科学顾问委员会,生物技术公司寻求开发抗肥胖药物。有关本研究的所有研究人员,其机构,相关披露和资金来源的完整列表,请参阅研究的第一页和附录2,可从PNAS的获得。



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